Als William Redmoor erwacht der Spieler in Dementium 2 in der Heilanstalt Bright Dawn. Von einer Krankenschwester erfährt er, dass er nach einer Gehirnoperation vor fünf Wochen nun das erste Mal wieder aufwacht. Weil es im Krankenflügel der Heilanstalt nur wenig Platz gibt, wird Redmoor direkt nachdem er aufwacht wieder in seine Zelle gebracht. Dort beginnen kurz darauf die aus dem Vorgänger bekannten Albträume. Neben einem Storymodus mit drei verschiedenen Schwierigkeitsgraden bietet der Titel auch einen Survival-Modus, in dem der Spieler immer größer und stärker werdenden Gegnerwellen standhalten muss.
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