Zwei Monate nach dem Vorfall im Herrenhaus schickt die Umbrella Corporation eine eigene Spezialeinheit aus um das von William Birkin neu entwickelte G-Virus zu stehlen. Kurz nach der fehlgeschlagenen Aktion breitet sich das Virus in ganz Raccoon City aus. Nachdem Chris Redfield, ein Hauptcharakter des ersten Teils, bei diesem Einsatz spurlos verschwindet, macht sich seine Schwester Claire Redfield nach Raccoon City auf, um dort nach ihrem Bruder zu suchen. Sie weiß zu diesem Zeitpunkt noch nicht, dass die dortigen Bewohner bereits zu blutrünstigen Zombies mutiert sind. Gleichzeitig trifft anderorts in der Stadt der frisch ausgebildete Polizist Leon Scott Kennedy ein, um seinen Dienst im örtlichen Revier anzutreten. Auch er wird von den dort herrschenden Zuständen überrascht. Nachdem beide Charaktere ersten Kontakt mit den lebenden Toten erfahren, treffen sie zufällig aufeinander und fliehen mit einem Streifenwagen in Richtung Polizeirevier. Durch einen Unfall werden die beiden allerdings wieder getrennt.
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